血清和糖皮质激素调节激酶3(SGK3)是一种Ser/Thr蛋白激酶,为血清及糖皮质激素调节激酶家族中的一员。SGK3是PI3K的下游信号分子,与PI3K信号通路中的另一重要激酶家族蛋白激酶B(AKT)有很高的同源性,可以识别相同的底物序列,并对一些相同的底物进行磷酸化,例如GSK3β(Glycogen synthase kinase β)、FOXO3a(Forkhead transcription factor 3a)、BAD(Bcl-2 associated death promoter)、PRAS40(Proline-rich AKT substrate of 40 kDa)以及TSC2(Tuberous sclerosis factor 2)等,其中PRAS40和TSC2被SGK3抑制活性后能够使得下游mTORC1活化,使得细胞进行增殖;SGK3β、FOXO3a和BAD受SGK3调控也会进一步激活下游信号通路使细胞存活;FOXO3a与GSK3β被SGK3磷酸化失活后其下游的Cyclin D1将不被溶酶体降解从而行使正常的调控细胞周期的功能,说明SGK3在细胞G1/S期的转化中起着重要的作用。除了这些与AKT都能作用的底物,SGK3还能够作用于AIP-4(Atrophin-1 interacting protein 4)和FLI-I(Fightless-I)等,SGK3作用于AIP-4后将会影响CXCR4的降解,而CXCR4在细胞的浸润迁移过程中发挥重要作用;SGK3也能通过FLI-I这一核内激素受体的活化因子来激活核内受体的转录从而影响细胞的存活。
已有文献报道,雄激素能够促进SGK3的表达,SGK3是雄激素受体的靶基因,参与调控雄激素介导的雄激素受体阳性前列腺肿瘤细胞的增殖,推动细胞周期进程。故SGK3是一潜在的前列腺肿瘤治疗靶点,对SGK3的激酶活性有抑制活性的小分子可能成为前列腺癌的治疗药物。
目前尚无文献报道SGK3的小分子抑制剂。在我国科技部和新西兰商务、创新与就业部的共同资助下,中新两国科学家合作建立了基于TR-FRET(Time-resolved fluorescence resonance energy transfer)技术的SGK3抑制剂筛选方法,使用SGK3对国家化合物样品库中36000个化合物开展了高通量筛选,旨在发现能抑制SGK3激酶活性的新结构化合物。我们将初筛得到的144个活性样品进行了复筛,选出28个化合物检测其IC50值,共得到IC50值小于20 μM、抑制率大于85 %的化合物15个。根据2015年10月中新双方磋商的结果,国家新药筛选中心拟在近期发布部分活性化合物供注册“全国药物发现资源在线网络”的药物化学家参与结构的优化改造,判断是否具有发展知识产权和药用开发的潜力。国家新药筛选中心将免费提供包括生物活性检测在内的各种支持。对此靶点抑制剂感兴趣的单位可与张慧(huizhang@simm.ac.cn)或汪佳(jiawang@simm.ac.cn)联系,签订保密协议后我们提供相关结构。